lu le 03 octobre 2005 dans JIM lettre hebdomadaire.
Cholestérol
: plus bas, plus vite, plus fort…
De même qu’en astronomie nous sommes passés
progressivement de l’étude du système
solaire à celle des nébuleuses puis des
galaxies et des amas de galaxies et enfin de l’univers,
en épidémiologie interventionelle nous
avons évolué des études randomisées
nationales aux essais internationaux incluant plusieurs
milliers de patients puis à la métaanalyse
et nous en sommes arrivés aujourd’hui au
stade suprême, la métaanalyse prospective.
Ainsi en 1994, un groupe international le Cholesterol
Treatment Trialists a décidé d’inclure
dans une métaanalyse future tous les grands essais
en cours ou à venir des statines dans la prévention
des maladies cardiovasculaires. Ce caractère prospectif
a permis de définir à priori des objectifs,
une méthodologie et des critères de jugement
et d’éviter ainsi les biais liés
aux analyses post-hoc. Le but final était notamment
de pouvoir lever les incertitudes qui pourraient subsister
sur certains bénéfices et certains effets
secondaires des statines du fait de la puissance insuffisante
de chacune des études prises individuellement.
Plus de 90 000 sujets suivis pendant 5 ans !
La première métaanalyse prospective issue
du travail de ce groupe vient d’être publiée
en ligne par le Lancet.
Globalement cette étude porte sur 90 056 sujets
ayant été randomisés en double aveugle
entre un traitement par statines et un placebo dans le
cadre de 14 essais cliniques avec une durée moyenne
de suivi de 4,7 ans (4S, WOSCOPS, CARE, Post CABG, AFCAPS/TexCAPS,
LIPID,GISSI Prevention, LIPS, HPS, PROSPER, ALLHAT-LLT,
ASCOT-LLA, ALERT et CARDS). Pour 47 % des sujets il s’agissait
de prévention secondaire et 21 % des patients étaient
diabétiques.
Durant la période de surveillance 8 186 participants
sont décédés, 14 348 ont présenté un événement
vasculaire majeur et 5 103 ont développé un
cancer. La diminution moyenne du LDL-cholestérol
(LDL-C) à un an était de 1,09 mmol/l (42
mg/L) dans les groupes traités (de 0,35 à 1,77
mmol/L selon les études).
Les résultats des traitements par statines sur
la morbi-mortalité ont été calculés
pour une baisse du LDL-cholestérol (LDL-C) à un
an de 1 mmol/L (0,39 g/L).
Une telle diminution du LDL-C sous traitement a entraîné des
baisses hautement significatives (p<0,0001 dans tous
les cas) de la nécessité d’une revascularisation
myocardique (- 24 %), de la fréquence des infarctus
du myocarde ou de la mortalité coronarienne (-
23 %), des événements vasculaires majeurs
(- 21 %), de la mortalité coronarienne (- 19 %),
des accidents vasculaires cérébraux fatals
ou non (- 17 %) et enfin de la mortalité globale
(-12 %). Ces effets favorables ont été constatés
en prévention primaire comme en prévention
secondaire, quels que soient l’âge et le
sexe, chez les sujets hypertendus comme chez les normotendus,
chez les diabétiques comme chez les non diabétiques,
et surtout quel que soit le taux de cholestérol
ou de LDL-C de départ (y compris chez les sujets
ayant un LDL-C inférieur à 3,5 mmol/L [1,36
g/L] avant tout traitement).
Pas d’augmentation des cancers sous statines
Cette métaanalyse a permis de plus de lever les
doutes qui pouvaient subsister sur les dangers carcinologiques
des statines puisque le risque relatif de cancer chez
les sujets traités a été exactement
de 1, sans aucune augmentation de fréquence pour
aucune localisation. Il faut à cet égard
souligner que ces données ne confirment donc pas
les études qui avaient retrouvé un effet
favorable des statines sur l’incidence des cancers
du côlon ou de la prostate. Enfin le risque de
rhabdomyolyse a pu être évalué précisément
avec 3 cas supplémentaires chez les sujets traités
soit une augmentation (non significative) par rapport
au groupe contrôle de 0,01 %.
Vers une nouvelle modification des recommandations internationales
Au-delà de ces données, qui confirment
pour la plupart les résultats des grands essais
randomisés, cette métaanalyse apporte des éléments
relativement nouveaux :
1) Le bénéfice du traitement par statines
augmente avec la durée de traitement : par exemple
si une baisse de 1 mmol/L de LDL-C à un an diminue
la fréquence des événements vasculaires
majeurs de 21 %, cette réduction du risque passe à 23
% après 5 ans d’une diminution identique
du LDL-C.
2) La relation entre le bénéfice du traitement et la baisse du
LDL-C est linéaire. Ainsi, si une diminution du LDL-C de 1 mmol/L pendant
5 ans baisse le risque d’événements vasculaires majeurs
de 23 % (RR : 0,77), une réduction de 2 mmol/L du LDL-C diminuerait
ce risque de 41 % (0,77 X 0,77).
En terme de santé publique,
les implications de cette métaanalyse devraient être
importantes et pourraient conduire à modifier
les recommandations actuelles sur la prise en charge
des hypercholestérolémies.
D’une part, la notion
même d’hypercholestérolémie
est rendue caduque par ce travail. En effet
même avec des taux de LDL-C inférieurs à 3,5
mmol/L (1,36 g/L) (considérés comme « normaux » il
y a quelques années seulement !) on tire un
avantage d’une baisse du LDL-C de 1 mmol/L en
prévention secondaire comme en prévention
primaire. Selon les auteurs, les objectifs thérapeutiques
ne devraient donc plus être énoncés
en seuil de LDL-C à atteindre comme aujourd’hui
mais en baisse du LDL-C en valeur absolue. Ceci conforte
les conclusions des premiers essais de traitement intensif
chez les sujets victimes d’un infarctus du myocarde
(étude TNT par exemple) qui démontrent
un avantage significatif en terme d’événements
cardiovasculaires lorsque l’on ramène
le LDL-C en dessous de 0,70 g/L par rapport aux sujets
traités selon les recommandations actuelles
(LDL-C en dessous de 1g/L). On peut d’ailleurs
espérer que des baisses encore supérieures
du LDL-C obtenues avec des traitements plus intensifs
entraînent une nouvelle diminution de la morbidité (tout
en étant conscient du fait qu’il existe
sans soute un taux limite du LDL-C au-dessous duquel
une baisse serait préjudiciable).
D’autre part, compte tenu de
la puissance des statines et des associations thérapeutiques
possibles aujourd’hui, avec une bonne observance
on peut espérer des baisses du LDL-C allant au-delà de
1,5 mmol/L ce qui devrait permettre de diminuer la morbi-mortalité vasculaire
d’un tiers.
En pratique, il semble que d’ores
et déjà tous les malades à haut
risque vasculaire devraient bénéficier
d’un traitement par statines quel que soit leur
taux de LDL-C de départ.
Au-delà de cette indication éventuelle
qui concerne une très large partie de la population,
la question posée (même si les auteurs de
cette métaanalyse s’y refusent encore) est
peut-être de savoir si, de proche en proche, en
traitant des sujets à risque vasculaire de moins
en moins élevé, l’ensemble de la
population adulte ne tirerait pas avantage d’un
tel traitement…
Dr Anastasia Roublev
Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators
: « Efficacy and safety of cholesterol-lowering
treatment : prospective meta-analysis of data from 90
056 participants in 14 randomised trials of statins. » Lancet
2005 ; publication avancée en ligne le 27 septembre
2005. © Copyright 2005 http://www.jim.fr
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